抗体药物偶联物（ADC）的主要元素：抗体及其靶点
1. Wyeth/Pfizer的Mylotarg®（吉妥珠单抗奥唑米星）是首个上市的ADC。它由重组人源化抗CD33单克隆抗体（IgG4κ抗体hP67.6）通过pH敏感腙连接子共价连接到刺孢霉素衍生的载荷（N-乙酰基-γ-刺孢霉素1,2-二甲基肼二氯化物）组成。
2. Seagen（原Seattle Genetics）的Adcetris®（本妥昔单抗维多汀）包含与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联的CD30-specific单克隆抗体，于2011年获得FDA批准，成为第二个进入肿瘤市场的ADC。
3. 2013年，由Genentech/Roche开发和销售的Kadcyla®（阿多-曲妥珠单抗恩坦辛）成为首个获批用于治疗实体瘤的ADC，革新了ADC领域。它被批准作为既往接受过曲妥珠单抗（Herceptin®）和紫杉烷（单独或联合）的HER2+早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗。
(A) Kadcyla®（阿多-曲妥珠单抗恩坦辛）的结构。抗体以蓝色显示，连接子和载荷的化学结构分别以红色和绿色显示。(B) 美登素和DM1的化学结构。DM1的硫代丙酰基（允许与马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯（MCC）基团偶联）以红色框显示。
4. Besponsa®（伊珠单抗奥唑米星（Pfizer/Wyeth））于2017年获得FDA批准，靶向CD22+ B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。第一个区别在于单克隆抗体，因此抗原靶点和癌症适应症不同。Besponsa®中使用的重组人源化单克隆IgG4抗体（G544）选择性针对所有成熟B-ALL患者B细胞上表达的CD22，以及>90%前体B-ALL患者。
5. Polivy®和Padcev® Polivy®是由Genentech/Roche使用Seagen开发的专有技术开发的抗CD79b ADC。它被批准联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗至少接受过两种既往治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，这是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。该适应症基于完全缓解率获得加速批准。Polivy®每个抗体大约偶联3.5个MMAE分子。
Padcev®由Astellas Pharma Inc.和Seagen生产和销售，是一种靶向Nectin4的ADC。它于2019年首次获得加速批准，用于治疗既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂以及含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。2021年，该适应症获得常规批准，Padcev®获得加速批准用于不适合含顺铂化疗且既往接受过一种或多种治疗的患者。Padcev®由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞生产的全人源化抗Nectin4 IgG1κ单克隆抗体（AGS-22C3）组成，DAR约为3.8。
6. Enhertu®（fam-曲妥珠单抗德鲁替康-nxki）由Daichi Sankyo/AstraZeneca开发，于2019年12月获得FDA加速批准，用于治疗接受过两种或以上既往抗HER2方案的不可切除或转移性HER2+乳腺癌成人患者。该ADC由抗HER2抗体、蛋白酶可裂解的四肽连接子和载荷DXd组成。
2020年4月，Trodelvy®获得FDA加速批准，用于治疗至少接受过两种既往转移性疾病治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。Trodelvy®由全人源化hRS7 IgG1κ抗体（靶向TROP2（滋养层抗原2））通过称为CL2A的酸敏感可水解连接子偶联到伊立替康的活性代谢物SN-38组成。
GlaxoSmithKline的ADC Blenrep®（贝兰他单抗莫福汀-blmf）是首个获批的抗BCMA（B细胞成熟抗原）疗法。它于2020年8月获得FDA加速批准，用于治疗至少接受过四种既往疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。Blenrep®由去岩藻糖基化人源化IgG1单克隆抗体通过非可裂解的马来酰亚胺己酰基连接子偶联到微管蛋白抑制剂单甲基澳瑞他汀F（MMAF）组成。除了MMAF-induced凋亡外，通过ADCC和ADCP效应功能引起的肿瘤细胞裂解产生次要抗肿瘤活性。
ADC Therapeutics开发的Zynlonta®（朗妥昔单抗替西林-lpyl）是一种CD19-directed ADC，用于治疗接受过两种或以上全身治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、由低级别淋巴瘤引起的非特指型DLBCL以及高级别B细胞淋巴瘤。它于2021年4月获得FDA加速批准。Zynlonta®由人源化IgG1κ单克隆抗体通过蛋白酶可裂解的缬氨酸-丙氨酸连接子偶联到细胞毒性吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体烷化剂SG3199组成。
2021年9月下旬，FDA加速批准了Tivdak®（替索妥单抗维多汀-tftv），认为它是市场上最新批准的ADC。Tivdak®由Seagen和Genmab共同开发，是首个也是唯一获批用于治疗化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌成人患者的ADC。Tivdak®是一种靶向组织因子（TF）的ADC，由人抗TF IgG1κ抗体通过Adcetris®、Polivy®和Padcev®中使用的相同蛋白酶可裂解mc-vc-PABC连接子构建体偶联到MMAE组成。与之前讨论的ADC一样，Tivdak®每个单克隆抗体平均携带四个MMAE分子。此外，体外研究表明，该ADC还介导ADCP和ADCC效应功能，从而提供多模式抗肿瘤活性。
随着ADC的临床开发，越来越清楚的是，适用于标准化疗或基于抗体的单独疗法的规则不一定适用于ADC。ADC本质上是模块化的，具有可互换的组件，可以以策略性方式改变以改善其疗效和毒性特征。1
参考文献：
1.Mol Cancer Ther (2021) 20 (5): 885–895.
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